甘油三酯（TG）代謝是脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控的核心過程，其紊亂可導(dǎo)致代謝綜合征,、脂肪肝等疾病。然而,，TG代謝關(guān)鍵基因的增強子與啟動子染色質(zhì)互作調(diào)控機制尚不明確,。為揭示增強子在脂肪細胞分化及脂質(zhì)沉積中的作用，我院生物工程研究所與四川農(nóng)業(yè)大學(xué)李明洲教授團隊合作,，共同開展了脂質(zhì)代謝相關(guān)基因增強子調(diào)控機制的研究,，揭示了多個關(guān)鍵增強子在脂肪細胞分化過程中對脂質(zhì)沉積的影響。
研究團隊整合表觀基因組數(shù)據(jù)（H3K27ac,、H3K4me1,、DHS-seq）與三維染色質(zhì)互作數(shù)據(jù),，鑒定了Agpat2,、Dgat1,、Dgat2、Pnpla2和Lipe基因的24個候選增強子,。雙熒光素酶報告實驗顯示,，11個增強子具有顯著的轉(zhuǎn)錄激活能力。利用dCas9-KRAB系統(tǒng)抑制Dgat2和Pnpla2的關(guān)鍵增強子后,，發(fā)現(xiàn)其表達水平顯著下降,，并影響相關(guān)脂質(zhì)代謝通路的基因表達。此外,，研究還發(fā)現(xiàn)PPARG和RXRA轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)控Agpat2-En1,、Dgat2-En4和Pnpla2-En5增強子活性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
本研究揭示了脂質(zhì)代謝關(guān)鍵基因的增強子調(diào)控機制,，拓展了對脂肪細胞分化及脂質(zhì)沉積的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認知,，為代謝疾病的防治提供了新的理論依據(jù)。
圖1 甘油三酯代謝關(guān)鍵基因增強子的鑒定
該研究由國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金項目資助,，（2023YFD1300400,、32225046）。相關(guān)成果近期發(fā)表于國際期刊《The FASEB Journal》(DOI:10.1096/fj.202401137R),，https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1096/fj.202401137R,。